天然產(chǎn)物是創(chuàng)新藥物研究的巨大寶庫,也是先導(dǎo)化合物的重要來源,。然而,,天然產(chǎn)物活性成分及其衍生物的新藥研究長(zhǎng)期面臨化合物類藥性質(zhì)差、口服生物利用度低和作用機(jī)制不明確等瓶頸問題,。
近日,貴州醫(yī)科大學(xué)湯磊教授團(tuán)隊(duì)研究成果在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域權(quán)威期刊《Advanced Healthcare Materials》上發(fā)表,,為難溶性,、口服吸收差的天然產(chǎn)物活性成分及其衍生物的成藥性開發(fā)提供了新思路。
湯磊教授團(tuán)隊(duì)利用脂質(zhì)納米載體,,成功解決前期設(shè)計(jì)獲得的降糖活性分子DKS26(一種齊墩果酸衍生物)口服生物利用度極低這一難題,。兩種脂質(zhì)納米載體(脂質(zhì)納米圓盤和脂質(zhì)體)包載DKS26后均顯著提升其口服生物利用度,在糖尿病模型鼠上顯示出良好的安全性和降糖作用,。構(gòu)建的脂質(zhì)納米載體僅增加腸上皮細(xì)胞對(duì)包載藥物的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn),,載體自身不進(jìn)入血循環(huán),有效避免了載體潛在的臨床不良反應(yīng)(如臨床抗PEG預(yù)存抗體對(duì)體內(nèi)載體安全性和有效性的影響),。
相關(guān)研究成果以“Lipid-based nanocarriers enabled oral delivery of oleanolic acid derivative DKS26 for diabetes management”為題發(fā)表在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域權(quán)威期刊《Advanced Healthcare Materials》(DOI: 10.1002/adhm.202300639,,中科院1區(qū),IF: 11.092)。相關(guān)成果對(duì)改善類藥性差,、口服生物利用度低的其他天然產(chǎn)物活性成分及其衍生物的成藥性具有借鑒作用,。

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五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物活性衍生物DKS26為湯磊教授團(tuán)隊(duì)前期基于齊墩果酸結(jié)構(gòu)改造得到的候選降糖藥物分子,其在糖尿病模型鼠上的降糖活性與一線治療藥物二甲雙胍相當(dāng),,且具有胰島和肝臟保護(hù)作用(Brit J Pharmacol., 2016, 174, 2912-2928; ZL201610383933.2 ),。盡管化合物DKS26體內(nèi)外降糖活性明確,但其分子親脂性高,、口服吸收極差,,嚴(yán)重影響了其深度臨床開發(fā)。
基于此,,湯磊教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院占昌友教授團(tuán)隊(duì),,設(shè)計(jì)并制備了載藥DKS26的脂質(zhì)納米圓盤(sND/DKS26)和脂質(zhì)體(sLip/DKS26)兩種口服制劑,以改善其口服吸收,。與游離給藥DKS26相比(F:5.81%),,兩種制劑的絕對(duì)口服生物利用度分別提高到29.47%(sND/DKS26)和37.25%(sLip/DKS26),極大地改善了化合物的口服吸收,,且長(zhǎng)時(shí)間胃內(nèi)給藥仍具有良好的生物安全性,。結(jié)果顯示,sND/DKS26和sLip/DKS26在劑量降低10倍(相對(duì)于游離DKS26)的條件下,,仍達(dá)到了與二甲雙胍相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)藥效影響,。
值得注意的是,近年大量研究表明各種PEG化的納米載體在反復(fù)給藥后會(huì)誘發(fā)anti-PEG抗體的產(chǎn)生,,后者通過補(bǔ)體激活引發(fā)一系列有害反應(yīng),,如藥物滲漏、加速血液清除和超敏反應(yīng),,這極大限制了PEG化納米制劑的療效,。然而,本研究中的兩種脂質(zhì)納米載體的口服吸收途徑成功地避免了與anti-PEG抗體相互作用后的一系列不良免疫反應(yīng),。
該論文第一作者及第一通訊單位均為貴州醫(yī)科大學(xué),,其中化學(xué)藥工程中心青年教師班玉娟為該論文第一作者,張吉泉教授,、湯磊教授及復(fù)旦大學(xué)占昌友教授為共同通訊作者,。該研究為難溶性、口服吸收差的天然產(chǎn)物活性成分及其衍生物的成藥性開發(fā)提供了新思路,,也為我省中藥民族藥的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)與應(yīng)用提供了借鑒和參考,。
注:研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金(82060632, 22267003)、貴州醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀青年人才計(jì)劃([2022]102)及貴州醫(yī)科大學(xué)柔性人才計(jì)劃(RN21047)資助,。
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